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隨著生物制藥技術(shù)的日新月異，冷凍干燥機(jī)這一高效、節(jié)能、環(huán)保的干燥技術(shù)，在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用愈發(fā)廣泛。它猶如魔法般的存在，為藥品生產(chǎn)和保存帶來了極大的便利。在藥品生產(chǎn)線上，冷凍干燥技術(shù)將液態(tài)藥物魔術(shù)般地轉(zhuǎn)化為固態(tài)形式，既便于存儲(chǔ)和運(yùn)輸，又大大提高了藥物的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)了藥品的保鮮期。

一，冷凍干燥技術(shù)的歷史

       冷凍干燥技術(shù)，別稱升華干燥，乃是脫水的魔法師。它令含水物質(zhì)在冰點(diǎn)之下凍結(jié)，巧妙運(yùn)用冰在低溫下升華的原理。將物質(zhì)中的水分，如冬日里的霜，直接從固態(tài)升華成氣態(tài)，令物質(zhì)煥發(fā)新生，達(dá)到干燥的目的。

       早在18世紀(jì)，智慧的先人便窺見了冷凍干燥的奧秘，然而直至20世紀(jì)中期，科技的翅膀和人們對(duì)美味的渴望交織，推動(dòng)了冷凍干燥技術(shù)在食品、藥品、生物制品等領(lǐng)域綻放光芒。在第一次世界大戰(zhàn)的硝煙中，這項(xiàng)技術(shù)化身為制造脫水蔬菜的魔法師，為戰(zhàn)時(shí)的食品供應(yīng)問題提供了解決方案。

       隨著時(shí)間的推移，技術(shù)的羽翼愈發(fā)豐滿，冷凍干燥技術(shù)逐漸成為食品加工領(lǐng)域的一顆璀璨明星，廣泛應(yīng)用于方便面、速溶咖啡、速食湯等食品的生產(chǎn)。不僅如此，它在生物制品、藥品等領(lǐng)域也大放異彩。由于冷凍干燥技術(shù)能夠最大限度地保留物質(zhì)的原有結(jié)構(gòu)和活性，它已成為制備疫苗、生物制品和某些藥品的必備技術(shù)之一。

二，冷凍干燥技術(shù)原理及過程

冷凍干燥技術(shù)，猶如大自然的精心雕刻師，將物品在冷凍的魔力中升華，剔除那頑固的水分。它的奧秘在于冰晶的升華原理，于低溫中凝結(jié)物品的水分，如捕夢(mèng)網(wǎng)般捕獲其中的水分，待時(shí)機(jī)成熟，溫度適宜時(shí)，再使其升華，將水分從物品中完美剔除。

在冷凍干燥的旅程中，物品需經(jīng)過預(yù)處理的洗禮，去除其雜質(zhì)與不必要的成分，以備升華之需。隨后，物品被邀請(qǐng)進(jìn)入低溫的舞池，那里的冰晶如夢(mèng)似幻，將其水分精心編織成美麗的冰花。待其冰晶完成編織后，物品將被邀請(qǐng)進(jìn)入真空的舞臺(tái)，那里沒有束縛，只有自由。在真空的舞臺(tái)上，熱情的加熱使冰晶舞動(dòng)起來，舞姿輕盈、靈動(dòng)，而后化為無形的水蒸氣。它們歡快地穿過冷凝器，被冷凝成水珠，如流星般劃過夜空，最終匯入大自然的懷抱。

升華的過程如夢(mèng)似幻，冰晶在舞蹈中逐漸消失，化為無形。待升華完美落幕，物品中的水分已消失無蹤，留下的只有那干燥、純凈的物品，仿佛經(jīng)過了雨后的彩虹，被賦予了新的生命與意義。

藥品冷凍干燥一般分3步進(jìn)行，即預(yù)凍結(jié)、升華干燥(或稱第一階段干燥)、解析干燥(或稱第二階段干燥)

1.產(chǎn)品的預(yù)凍

在冷凍干燥的旅程中，預(yù)凍結(jié)環(huán)節(jié)堪稱是啟程的腳步。它的核心任務(wù)，便是引領(lǐng)產(chǎn)品中的每一滴水分踏入冰晶的舞池，以便在升華干燥的舞臺(tái)上，能輕盈地?fù)]別，化為水蒸氣飄然而去。為了讓這場(chǎng)冰晶的盛宴完美上演，我們需要將產(chǎn)品冷卻至其冰點(diǎn)之下，讓所有的自由水與結(jié)合水一同進(jìn)入冬眠。而預(yù)凍結(jié)的時(shí)長(zhǎng)，則猶如舞者的節(jié)奏，需與產(chǎn)品的特性、大小以及冷凍干燥機(jī)的節(jié)奏相契合。

(1)預(yù)凍的溫度:預(yù)凍溫度的抉擇至關(guān)重要，它應(yīng)處于凍結(jié)點(diǎn)(共熔點(diǎn)溫度)之下、5℃的狹小區(qū)間內(nèi)，或者在共晶溫度下10～15℃。凍干曲線清晰地標(biāo)明了這一共晶點(diǎn)溫度，降溫時(shí)，制品溫度的跳躍點(diǎn)恰是這一溫度的絕佳證明。預(yù)凍溫度的微妙差異，對(duì)凍干效果具有深遠(yuǎn)影響。溫度稍高，產(chǎn)品可能未完全凍結(jié)，導(dǎo)致抽真空時(shí)出現(xiàn)氣泡、收縮、濃縮或噴瓶等不可逆變化，這不僅影響了產(chǎn)品的外觀，更可能導(dǎo)致整個(gè)凍干流程失敗。而溫度過低，則是對(duì)資源的浪費(fèi)，也可能影響產(chǎn)品的成型。因此，精心挑選預(yù)凍溫度，是確保凍干過程順利進(jìn)行的關(guān)鍵。

(2)預(yù)凍的真空度：在樣品降溫階段，由于板層溫度始終低于制品溫度，造成溫差形成壓力梯度。這種壓力梯度導(dǎo)致產(chǎn)品中的水分在未進(jìn)行真空處理的情況下也能升華。在實(shí)際生產(chǎn)中，這一階段的升華會(huì)在產(chǎn)品中形成干燥層，這層干燥層往往會(huì)阻礙后續(xù)的升華過程，進(jìn)而引發(fā)產(chǎn)品起皮、萎縮、分層等現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致凍干失敗。

為了解決這一問題，在將產(chǎn)品放入凍干柜后，我們應(yīng)充入一定量的惰性氣體，使箱內(nèi)形成正壓。這樣可以減輕預(yù)凍階段產(chǎn)品的升華現(xiàn)象，從而避免上述問題的發(fā)生。

(3)預(yù)凍的時(shí)間：由于傳熱的滯后性，溫度無法瞬間均勻分布，導(dǎo)致樣品內(nèi)部溫度不一致。為了確保整批樣品都能處于相同的低溫環(huán)境下，當(dāng)產(chǎn)品溫度降至凍結(jié)點(diǎn)時(shí)，需要持續(xù)保溫一段時(shí)間，確保產(chǎn)品完全凍結(jié)并穩(wěn)定下來。預(yù)凍時(shí)間的長(zhǎng)度取決于多個(gè)因素，包括產(chǎn)品的裝載量、板層的面積以及傳熱介質(zhì)的性質(zhì)。

2. 升華干燥

在冷凍干燥的旅程中，升華干燥是那優(yōu)雅的舞者，翩翩起舞在去除水分的舞臺(tái)上。它的魔法在于，在恰到好處的溫度和真空度的伴奏下，冰晶如同舞者般逐漸升華，化作水蒸氣的精靈，被真空的魔法棒吸引，輕輕抽離。這個(gè)過程中，溫度和真空度是那隱形的指揮家，既要引導(dǎo)冰晶優(yōu)雅起舞，又要避免產(chǎn)品表面出現(xiàn)結(jié)晶的舞鞋。升華干燥，就是這樣一場(chǎng)溫度、真空度與冰晶、水蒸氣共舞的華爾茲，輕盈、優(yōu)雅，而又充滿魅力。

(1)升華干燥時(shí)的溫度：在升華階段，溫度的設(shè)定通常應(yīng)低于產(chǎn)品的共熔點(diǎn)，而且越接近共熔點(diǎn)，升華的速度就越快。然而，在實(shí)際的生產(chǎn)過程中，溫度的設(shè)定還需根據(jù)產(chǎn)品的特性來決定。對(duì)于那些性質(zhì)穩(wěn)定、容易成型或含有大量的甘露醇等輔料的產(chǎn)品，可以將溫度一次性提升至允許的最高溫度，同時(shí)可以適當(dāng)延長(zhǎng)升溫時(shí)間。雖然導(dǎo)熱媒的溫度高于產(chǎn)品的共熔點(diǎn)，但在一定的真空條件下，初期熱量主要被用于產(chǎn)品中水分的升華，而產(chǎn)品本身的溫度并不會(huì)升高，因此并不會(huì)導(dǎo)致凍干失敗。這樣的操作不僅方便，還有利于縮短生產(chǎn)周期。

對(duì)于那些性質(zhì)不穩(wěn)定、生產(chǎn)難度大或正處于工藝摸索中的產(chǎn)品進(jìn)行凍干時(shí)，建議將溫度設(shè)定在共熔點(diǎn)以下2～5℃進(jìn)行升華，并采用階梯式升溫干燥的方式。這種方式不僅安全有效，還有利于觀察各溫度段產(chǎn)品特性的變化情況，進(jìn)而優(yōu)化和完善凍干工藝。

(2)升華干燥時(shí)的真空度：從理論上講，壓強(qiáng)越低，即真空度越高，越有利于物質(zhì)的升華。然而在實(shí)際操作中，我們發(fā)現(xiàn)存在一個(gè)最佳的真空范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)，產(chǎn)品升華效果更佳。這是因?yàn)檎婵斩葘?duì)熱量傳遞和水分子擴(kuò)散具有顯著影響。真空度過低，會(huì)導(dǎo)致升華速率明顯下降；而真空度過高，由于熱對(duì)流傳導(dǎo)較差，反而會(huì)使凍干速率降低。

為了確保產(chǎn)品質(zhì)量和提高生產(chǎn)效率，選擇合適的真空度是至關(guān)重要的。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，一般將壓強(qiáng)控制為15～30 Pa，在這個(gè)范圍內(nèi)，凍干周期可以縮短至原來的1／2～2／3。因此，在升華干燥階段進(jìn)行壓強(qiáng)控制顯得尤為必要，這不僅關(guān)乎產(chǎn)品的質(zhì)量，更是縮短生產(chǎn)周期和提高經(jīng)濟(jì)效益的關(guān)鍵。

3. 解析干燥

在物料中，冰晶升華干燥后，內(nèi)部留下了許多空穴。然而，物料的基質(zhì)里還殘留著大約10%的未凍結(jié)水分。這就意味著，解析干燥的過程是必要的，目的在于減少這部分殘余水分，將其質(zhì)量分?jǐn)?shù)降低至2%。如此一來，我們才能獲得完全干燥的物料。這一階段的最高溫度取決于產(chǎn)品的性質(zhì)以及成品的含水量要求。為了使含水量滿足要求，我們可以適當(dāng)?shù)靥岣邷囟龋ó?dāng)然，前提是不能破壞產(chǎn)品的生物活性）。通常，這個(gè)溫度會(huì)控制在25～30℃之間。

在再干燥階段，我們需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)高壓強(qiáng)，這樣有利于制品的傳熱，從而加快升溫速度。當(dāng)制品的溫度完全達(dá)到導(dǎo)熱媒設(shè)定的溫度時(shí)，我們?cè)倩謴?fù)高真空的狀態(tài)。此時(shí)，恢復(fù)高真空的時(shí)間是壓力控制的關(guān)鍵因素，因?yàn)檫@樣可以加快升華速度，從而縮短干燥時(shí)間。

在藥品冷凍干燥過程中，還需要注意以下幾個(gè)問題：

1. 藥品在冷凍干燥過程中，處于真空狀態(tài)，宛如一位舞者在無垠的舞臺(tái)上翩翩起舞，但氧氣卻是這位舞者的潛在對(duì)手。為了防止藥品與氧氣親密接觸，我們采取了在藥品包裝容器內(nèi)加入惰性氣體，如同為舞者搭建了一個(gè)無氧的舞臺(tái)，確保藥品的舞姿不受干擾。
2. 藥品冷凍干燥過程中的溫度，是關(guān)鍵的指揮家，引領(lǐng)著藥品的命運(yùn)。溫度過高，藥品的活性可能消失；溫度過低，藥品可能陷入冰冷的懷抱。因此，我們必須嚴(yán)格按照藥品的工藝要求進(jìn)行溫度控制，如同精心呵護(hù)花朵的園丁，確保每一朵花都能在適宜的溫度中綻放。
3. 在藥品冷凍干燥的過程中，衛(wèi)生條件就如同純凈的水源，是不可或缺的。設(shè)備、管道、容器等必須保持清潔無菌，避免對(duì)藥品造成污染。同時(shí)，操作人員也需進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生管理，確保生產(chǎn)過程如泉水般清澈，守護(hù)藥品的安全與純凈。